Auf der ersten Internationalen Automobilausstellung (IAA) in Frankfurt präsentiert Daimler-Benz im April 1951 die Pkw-Typen 220 und 300. Der Typ 220 basiert, abgesehen von seinem 2,2-Liter-Motor mit 80 PS (59 kW), weitgehend auf dem Typ 170 S. Fahrwerk und Karosserie sind nahezu identisch, die Scheinwerfer aber nun in die zu diesem Zweck modifizierten vorderen Kotflügel integriert. Im Mai 1954 endet die Produktion der Limousine vom Typ 220.

Im März 1954 stellt Mercedes-Benz auf dem Automobilsalon Genf den neuen Typ 220 vor, der sich in seiner ausgesprochen modernen Gesamtkonzeption an dem seit einem halben Jahr produzierten Typ 180 orientiert und nun ebenfalls einen selbsttragenden Aufbau in Pontonform bietet, der mit der Rahmenbodenanlage fest verschweißt ist. Erstmals kommt in einem Mercedes-Benz Serien-Pkw die für den Formel-1-Rennwagen W 196 entwickelte Eingelenkpendelachse mit tief liegendem Drehpunkt zum Einsatz. Deutlich verbessert ist die Bremsanlage: Der Typ 220 a erhält verrippte Bremstrommeln mit „Turbokühlung“ an allen vier Rädern. Im März 1956, zwei Jahre nach der Präsentation des Typ 220 a, werden der Öffentlichkeit die Typen 219 und 220 S vorgestellt, die gemeinsam die Nachfolge des ersten Sechszylindermodells mit Pontonkarosserie antreten. Im September 1958 präsentiert Mercedes-Benz das neue Sechszylindermodell vom Typ 220 SE, das ab November geliefert wird.

Unter dem Motto „Die neuen Sechszylinder – Eine Klasse für sich“ erscheinen im August 1959 als Nachfolger der bisherigen Sechszylindertypen die drei vollkommen neu konstruierten Typen 220 b, 220 Sb und 220 SEb. Maßstäbe setzt die neue Baureihe in punkto passiver Sicherheit; erstmals wird in einem Serienwagen das Barényi-Patent der gestaltfesten Fahrgastzelle mit Knautschzonen vorn und hinten umgesetzt. Im August 1961 wird das neue Oberklasse-Modell Typ 300 SE vorgestellt. Neben dem Viergang-Automatikgetriebe und der ebenfalls neu entwickelten Servolenkung gehört zur Grundausstattung auch die erstmals bei einem Mercedes-Benz Pkw verwendete Luftfederung, die eine Kombination sportlicher Fahreigenschaften mit höchstem Federungskomfort gestattet.

Im August 1965 debütiert die nächste Generation mit den Typen 250 S, 250 SE und 300 SE, gezeichnet von Paul Bracq. Im März 1966 erweitert der Typ 300 SEL, der einen gegenüber dem Basismodell um 100 Millimeter verlängerten Radstand und eine serienmäßige Luftfederung bietet, die Modellpalette. Die Produktion der Typen 250 SE und 300 SE endet mit Beginn des Jahres 1968; als Nachfolger werden im Januar die Typen 280 S und 280 SE vorgestellt, die sich nur in der Motorisierung und in Ausstattungsdetails von ihren Vorgängern unterscheiden. Spitzenmodell der Baureihe wird im März 1968 der Typ 300 SEL 6.3, der den V8-Motor und das Automatikgetriebe des Mercedes-Benz 600 bietet und damit das Leistungspotential hochkarätiger Sportwagen erreicht. Die Produktion der insgesamt sehr erfolgreichen Baureihe W 108/109 endet im September 1972.

Die erstmals offiziell so genannte „Mercedes-Benz S-Klasse“ – interne Bezeichnung W 116 – löst die Baureihe W 108/109 ab und umfasst zunächst die Typen 280 S, 280 SE und 350 SE, später kommen noch die Typen 450 SE und 450 SEL hinzu. Eine bemerkenswerte technische Neuerung, die in Serie erstmals bei den Limousinen der Baureihe W 116 verwirklicht wird, ist die beim C 111 erprobte Doppelquerlenker-Vorderradaufhängung mit Lenkrollradius Null und Bremsnick-Abstützung; sie ermöglicht eine weitere Verbesserung der Fahreigenschaften. Im Mai 1975 wird der Typ 450 SEL 6.9 als neues Spitzenmodell der Baureihe präsentiert. Eine technische Innovation von richtungsweisender Bedeutung wird ab Herbst 1978 weltexklusiv in den S-Klasse-Limousinen der Baureihe W 116 angeboten: das Anti-Blockier-System ABS, das die uneingeschränkte Lenkfähigkeit des Fahrzeugs auch bei einer Vollbremsung garantiert.

Im September 1979 präsentiert Mercedes-Benz auf der IAA in Frankfurt eine neue Generation der S-Klasse. Die Karosserie ist nach jüngsten Erkenntnissen der Sicherheitsforschung aufgebaut. Dank neuer Konstruktionsprinzipien übersteht die Fahrgastzelle nun auch einen versetzten Frontalaufprall – den so genannten „offset crash“ – bei einer Kollisionsgeschwindigkeit von 55 km/h unbeschadet. Zudem ist die Karosserie konsequent nach den Regeln der Aerodynamik gestaltet, was den Luftwiderstandsbeiwert im Vergleich zur Baureihe W 116 (cW=0,41) deutlich senkt, auf cW=0,36. Ab 1981 ist bereits der Airbag für den Fahrer erhältlich, mit der Modellpflege 1985 auch für den Beifahrer. Gleichzeitig wird 1985 die Motorenpalette umstrukturiert. Die spektakulärste Neuheit stellt ein 5,6-Liter-Achtzylinder dar, der eine Leistung von 200 kW (272 PS) mobilisiert. Außerdem sind alle Modelle der Baureihe W 126 nun mit 15-Zoll-Rädern und dementsprechend größeren Bremsen ausgerüstet. Insgesamt verlassen innerhalb des zwölfjährigen Produktionszeitraums 818 036 Limousinen die Produktionshallen in Sindelfingen. Damit ist die Baureihe W 126 die erfolgreichste Oberklasse-Baureihe in der Geschichte des Unternehmens.

Im März 1991 stellt das Unternehmen auf dem Genfer Automobil-Salon die S-Klasse der Baureihe W 140 vor. Als Vorderradaufhängung fungiert eine neu entwickelte Doppelquerlenker-Vorderachse, die auf einem Fahrschemel montiert ist, um eine Entkoppelung der Karosserie von hör- und spürbaren Schwingungen zu erzielen. Einen wesentlichen Beitrag zur Komfortverbesserung leisten außerdem die erstmals in einer Pkw-Baureihe eingesetzten Isolierglasscheiben. Eine völlige Neukonstruktion ist der 6,0-Liter-V12-Motor, nicht nur der erste serienmäßig produzierte Pkw-Zwölfzylinder von Mercedes-Benz, sondern mit einer Nennleistung von 300 kW (408 PS) zugleich der damals leistungsstärkste Mercedes-Benz Pkw-Motor. Im Juni 1993 werden die Typenbezeichnungen geändert; das „S“ ist nun der dreistelligen Zahl vorangestellt. Auf dem Genfer Salon im März 1994 präsentieren sich die Limousinen der S-Klasse stilistisch dezent überarbeitet. Seit Dezember 1996 können die mit Automatikgetriebe bestückten Typen S 280 und S 320 auch mit dem Elektronischen Stabilitäts-Programm ESP® ausgestattet werden. Gleichzeitig kommt als Weltneuheit eine weitere Innovation zum Einsatz, der Bremsassistent BAS. Die bisher größte S-Klasse hat es, insbesondere zu Beginn ihrer Karriere und vor allem in Deutschland, trotz unbestrittener Qualitäten nie leicht. Dennoch werden bis September 1998 insgesamt 406 532 Limousinen der Baureihe W 140 hergestellt, davon 28 101 Einheiten mit Dieselmotor.

Mit der S-Klasse der Baureihe W 220, vorgestellt auf dem Pariser Automobil-Salon im September 1998, erreicht die mehr als fünf Jahre zuvor eingeleitete Mercedes-Benz Produktoffensive einen neuen Höhepunkt. Mehr als 30 Neuentwicklungen machen die S-Klasse von Mercedes-Benz wieder einmal zum Trendsetter für die gesamte Pkw-Technik. Dazu zählen die automatische Zylinderabschaltung, die den Achtzylinder des S 500 zeitweise zum Vierzylinder verwandelt, der Abstandsregel-Tempomat DISTRONIC und das vorbeugende Insassenschutzsystem PRE-SAFE® (vorgestellt 2001), mit dem Mercedes-Benz in eine neue Ära der Automobilsicherheit startet. Mit der Modellpflege der Baureihe W 220 (Herbst 2002) ist für die Benzinermodelle mit sechs und acht Zylindern der elektronisch gesteuerte Allradantrieb 4MATIC lieferbar. Die Produktion der Baureihe W 220 läuft Ende 2005 aus. Sie macht der Baureihe W 221 Platz, die erneut Maßstäbe setzt – der S-Klasse von Mercedes-Benz angemessen. Bis Dezember 2005 entstehen im Werk Sindelfingen insgesamt 484 683 Limousinen der Baureihe W 220. Der erfolgreichste Typ dieser Generation ist der S 500 lang mit 108 823 gebauten Exemplaren.